告别矮小！华东师范大学罗剑等

破译导致身材矮小的基因密码

       粘附性G蛋白偶联受体G6（Adgrg6；也称为GPR126）单核苷酸多态性与多个人群中的人类身高相关。但是，GPR126是否以及如何调节身高尚不清楚。

       近日，华东师范大学罗剑，刘明耀及苏佳灿共同通讯在 Science Advances 发表题为“Regulation of body length and bone mass by Gpr126/Adgrg6 ”的研究论文，该研究揭示了调控骨骼发育和人类身高的重要基因——G蛋白偶联受体126（Gpr126/Adgrg6）的分子机制，并进一步寻找到潜在的治疗青少年身高矮小的治疗方案，有望解决因该基因突变而引起身材矮小的科学难题。

       G蛋白偶联受体（GPCR），也称为七跨膜螺旋受体，是最大的跨膜蛋白家族，涉及多种生理过程，包括骨骼发育和重塑。粘附性GPCR家族有33个成员，是GPCR的第二大亚组。粘附性GPCR家族的定义特征是其异常大的N末端细胞外结构域，其特征在于各种亚结构域，通常认为与细胞外环境通讯并介导其特征性粘附功能。

       粘附性GPCR家族成员Gpr126与越来越多的发育缺陷有关。多族裔全基因组关联研究和人类突变分析表明，GPR126基因座处的变异和突变与多个骨骼缺陷相关，包括身高减少，青少年特发性脊柱侧凸（AIS），多关节型先天性关节炎和牙周炎。在实验动物的遗传研究中，软骨细胞中Gpr126的缺失会导致特发性脊柱侧凸，这表明软骨中的Gpr126是AIS发病的遗传原因。此外，其他研究表明，Gpr126对于小鼠或斑马鱼遗传动物模型中轴突在周围神经系统以及心脏和内耳的髓鞘形成至关重要。但是，GPR126是否是导致其他疾病（包括人类身高失调）的遗传原因，目前尚不清楚。

       Gpr126调节成骨细胞增殖分化和矿化

据报道，粘附性GPCR可介导细胞-细胞外基质（ECM）相互作用。最近，IV型胶原蛋白（COLIV）被报道为周围神经和内耳发育中GPR126的活化配体，而层粘连蛋白被描述为施旺细胞发育过程中另一种以前未鉴定的GPR126配体。然而，软骨细胞谱系中的Gpr126缺失引起特发性脊柱侧弯而不影响细胞内cAMP信号传导，因为用rolipram（一种已知的cAMP正调节剂）治疗这些小鼠，不能降低特发性脊柱侧弯的发生率或严重程度，这表明GPR126可以使用不同组织中的不同信号通路。

       在这里，研究了GPR126是否以及如何调节身高（长度）。小鼠模型结果表明，Gpr126在成骨细胞中而不是在破骨细胞和软骨细胞中的敲除（KO）导致了体长和骨形成的减少。此外，作为Gpr126的活化配体COLIV，而不是Laminin-211，通过刺激cAMP信号传导而非Wnt /β-catenin信号传导来调节成骨细胞的分化和功能。同时，研究还发现PTH（1-34）对成骨细胞的增殖、分化功能以及骨强度、骨量和骨密度等指标均有显著的促进作用。该研究的成果有望为该基因突变而引起的青少年身高矮小的世界科学难题，提供精准医疗的解决方案。

      （编辑：罗会清）